Navegando por Autor "PACHECO, Luciano Vasconcellos"

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    Avaliação do potencial citotóxico de complexos inéditos de Ru (II) contendo tiomidas em diferentes linhagens de células cancerígenas
    (2022-09-30) PACHECO, Luciano Vasconcellos; MEIRA, Cássio Santana; SILVA, Carlos Daniel Silva da; SANTOS JUNIOR, Aníbal de Freitas; RIBEIRO FILHO, Jaime
    câncer é definido como uma doença multifatorial sendo iniciada por mutações genéticas que causam um descontrole em vários aspectos celulares, incluindo a proliferação. As leucemias constituem um grupo de tumores malignos caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos disfuncionais no tecido sanguíneo e na medula óssea. A quimioterapia apresenta papel fundamental no tratamento dos cânceres, entretanto apresenta limitações associadas à toxicidade e casos emergentes de resistência ao tratamento. Dessa forma, faz-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos, e nesse contexto a utilização de complexos de rutênio (Ru) tem demonstrado resultados promissores. Objetivos: O trabalho visa avaliar o potencial citotóxico de complexos de rutênio Ru(II) contendo tioamidas inéditos. Materiais e Métodos: A citotoxicidade dos quatro complexos de rutênio contendo tioamidas foram testados contra 10 linhagens de células cancerígenas de diferentes tipos histológicos e uma linhagem não cancerígena através do ensaio do Alamar Blue. O ensaio para avaliação do sinergismo foi realizado dispondo da associação do FOR0212A com a doxorrubicina em diferentes proporções (1:1, 2:1 e 1:2) sendo mensurado pelo ensaio de Alamar Blue. Posteriormente, células HL-60 foram incubadas por 24 e 48 horas com diferentes concentrações do FOR0212A e o número de células viáveis foi determinado pelo ensaio de exclusão com o azul de tripam. Para o ensaio de hemólise, os complexos FOR0212A, FOR0012A, FOR020 e FOR000 (12,5; 25 e 50 µM), foram incubados com suspensão de eritrócitos por 1 hora. A solução de saponina a 1% foi utilizada como controle positivo, e o PBS 1x contendo 0,5% (v/v) de DMSO foi utilizado como controle negativo. O ensaio foi quantificado por espectrofotometria (540nm). Para quantificar os níveis de espécies reativas de oxigênio (ERO), as células foram tratadas com o FOR0212A dispondo do reagente diacetato de 2,7-diclorodihidrofluoresceína (H2-DCF-DA) e adquiridas em citometro de fluxo. Resultados: Quando avaliada a citotoxicidade, observou-se que o FOR0212A e o FOR0012A apresentaram atividade citotóxica para todas as linhagens cancerígenas testadas. A linhagem HL-60 foi a mais sensível para os dois complexos metálicos, sendo obtidos CI50 de 1,5 µM (± 0,3) e 5,7 µM (± 0,9), respectivamente. Foi demonstrado índice de seletividade relevante da FOR0212A (6,6) quando avaliada a razão de citotoxicidade entre as células normais (MRC-5) e a célula cancerígena (HL-60). Observou-se sinergismo entre a FOR0212A e a doxorrubicina, frente modelo celular com HL-60, apresentando índice combinatório de 0,27 (± 0,09). Associado a isso, o isobolograma evidenciou pontos abaixo da linha isobolográfica, o que sugere a ocorrência de efeito sinérgico. Ademais, os complexos FOR0212A e FOR0012A, ambas na concentração de 50 µM, evidenciaram atividade hemolítica de 21% (± 1,0) e 1%(± 0,8), respectivamente. Enquanto isso, a doxorrubicina, na concentração de 20 µM apresentou 13% (± 0,8) de hemólise. Por fim, foi observada elevação da produção de ERO´s, induzida pelo tratamento por 1 hora, com o FOR0212A na concentração de 3 µM (p<0,05). Conclusão: O presente estudo permitiu observar efeito citotóxico com boa seletividade para o FOR0212A e para o FOR0012A Ademais, visualizou-se efeito sinérgico do complexo FOR0212A com a doxorrubicina, fármaco já utilizado no tratamento da LPA, baixa atividade hemolítica nas concentrações citotóxicas e aumento da produção de ERO como um dos prováveis mecanismos de morte celular.